Фармакология

 

 

Поиск по медицинским сайтам:

Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии

Выделяют 4 основных класса противоаритмических средств:

I  — блокаторы натриевых каналов;

II  — β -адреноблокаторы;

III — средства, увеличивающие длительность потенциала действия;

IV  — блокаторы кальциевых каналов.

Кроме того, в качестве противоаритмических средств применяют:

-  препараты калия,

-  сердечные гликозиды,

-  аденозин,

-  магния сульфат 

Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)

Блокаторы натриевых каналов делят на 3 подгруппы:

IA — хинидин, прокаинамид, дизопирамид,

IB — лидокаин, мексилетин, фенитоин,

1С - флекаинид, пропафенон.

Основные различия между этими подгруппами указаны в табл. 6.

Препараты подгруппы IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид. Хинидин — правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хини­дин блокирует натриевые каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и поэтому замедляет реполяризацию.

Особенно подробно изучено действие хинидина на волокна Пуркинье желудочков сердца. В потенциале действия волокон Пуркинье различают следующие фазы (рис. 31):

·  фаза 0 - быстрая деполяризация,

·  фаза 1 - ранняя реполяризация,

·  фаза 2 — «плато»,

·  фаза 3 — поздняя реполяризация,

·  фаза 4 — спонтанная медленная деполяризация (диастолическая деполяризация); как только спонтанная медленная деполяри­зация достигает порогового уровня, генерируется новый потенциал действия; скорость достижения порогового уровня определяет час­тоту потенциалов, т.е. автоматизм волокон Пуркинье. 

Таблица 6. Свойства подгрупп блокаторов натриевых каналов

 1 Vmax - скорость быстрой деполяризации (фаза 0).

Указанные фазы связаны с движением ионов через ионные ка­налы клеточной мембраны (рис. 32).

 Рис. 31. Потенциалы действия волокна Пуркинье.

Фаза 0 - быстрая деполяризация; фаза 1 - ранняя реполяризация; фаза 2 - «плато»; фаза 3 - поздняя реполяризация; фаза 4 - спонтанная медленная деполяризация (диастолическая деполяризация).

 Рис. 32. Связь движения ионов и фаз потенциала действия волокна Пуркинье.

·  Фаза 0 связана с быстрым входом ионов Na+.

·  Фаза 1 связана с выходом ионов К+.

·  Фаза 2 — выход ионов К+, вход ионов Са2+ и отчасти Na+.

 

·  Фаза 3 — выход ионов К+.

•  Фаза 4 - выход К+ (убывает) и вход Na+ (нарастает). Хинидин блокирует Na+-каналы и замедляет быструю деполяри­зацию (фаза 0) и спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4).

Хинидин блокирует калиевые каналы и замедляет реполяризацию (фаза 3) (рис. 33).

В связи с замедлением быстрой деполяризации хинидин снижа­ет возбудимость и проводимость, а из-за замедления спонтанной медленной деполяризации снижает автоматизм волокон Пуркинье.

В связи с замедлением фазы 3 хинидин увеличивает длитель­ность потенциала действия волокон Пуркинье.

В связи с увеличением длительности потенциала действия и сни­жением возбудимости увеличивается эффективный рефрактерный период (ЭРП - период невозбудимости между двумя распростра­няющимися импульсами) (рис. 34).

Очевидно, что снижение возбудимости и автоматизма полезно при лечении тахиаритмий и экстрасистолии.

Снижение проводимости может быть полезным при аритмиях по типу «reentry» (повторный вход возбуждения), которые связаны с образованием однонаправленного блока (рис. 35). Хинидин полнос­тью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока (переводит однонаправленный блок в полный блок) и прекра­щает повторный вход возбуждения.

Увеличение ЭРП может быть полезным при тахиаритмиях, свя­занных с циркуляцией возбуждения по замкнутым цепям кардиомиоцитов (например, при мерцательной аритмии); при увеличении ЭРП циркуляция возбуждения прекращается. Рис. 33. Влияние хинидна на потенциал действия волокна Пуркинье.

Рис. 34. Влияние хинидна на эффективный рефрактерный период волокна Пуркинье.

Рис. 35. Действие хинидина при аритмиях по типу reentry.

На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое уг­нетающее действие, так как потенциал покоя в этих клетках значи­тельно ниже, чем в волокнах Пуркинье (табл. 7) и процессы депо­ляризации связаны в основном со входом Са2+ (рис. 36). В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел (ваголитическое действие) и поэтому мо­жет вызывать незначительную тахикардию.

В волокнах атриовентрикулярного узла процессы деполяриза­ции (фазы 0 и 4) обусловлены в основном входом Са2+ и в меньшей степени — входом Na+ (рис. 37). Хинидин замедляет фазы 0 и 4 потенциала действия и соответственно снижает проводимость и автоматизм волокон атриовентрикулярного узла. В то же время хи­нидин устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярную проводимость. В результате, в терапевтических дозах хинидин оказывает умеренное угнетающее влияние на атриовентрикулярную проводимость.

Таблица 7. Электрофизиологические характеристики клеток проводящей системы сердца

В волокнах рабочего миокарда предсердий и желудочков хинидин нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миокарда. Хинидин снижает возбудимость и увеличивает ЭРП волокон рабочего миокарда, что также препятствует патологической циркуляции импульсов.

Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды (а-адреноблокирующее действие). В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления со­судов хинидин снижает артериальное давление.

Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и наджелудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и предсердных экстрасистолах.

Побочные эффекты хинидина: снижение силы сокращений серд­ца, снижение артериального давления, головокружение, нарушение атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в ушах, сни­жение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, де­зориентация), тошнота, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллерги­ческие реакции. Хинидин, как и многие другие противоаритмические средства, у части больных (в среднем у 5%) может вызывать сердеч­ные аритмии — аритмогенное (проаритмическое) действие.

Прокаинамид (новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает a-адреноблокирующими свойствами. Препарат назначают внутрь, а в экстренных слу­чаях вводят внутривенно или внутримышечно в основном при же­лудочковых, реже — при наджелудочковых тахиаритмиях (для пре­кращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.

Побочные эффекты прокаинамида: артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), ги­перемия лица, шеи, нарушения атриовентрикулярной проводимос­ти, тошнота, рвота, головная боль, бессонница. При длительном применении прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лей­копения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы — кожные сыпи, артралгия).

Дизопирамид (ритмилен) назначают внутрь. Эффективен при предсердных и особенно при желудочковых тахиаритмиях и экстрасисто­лии. Из побочных эффектов выражено угнетающее влияние дизопи-рамида на сократимость миокарда и М-холиноблокирующее действие (мидриаз, нарушение ближнего видения, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание). Противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атриовентрикулярном блоке IIIII степени.

Препараты подгруппы IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин в отличие от препаратов подгруппы IA меньше влияют на проводи­мость, не блокируют калиевые каналы («чистые» блокаторы натри­евых каналов), не увеличивают, а уменьшают длительность потен­циала действия (соответственно уменьшается ЭРП).

Лидокаин (ксикаин) — местный анестетик и одновремен­но эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат вводят внутривенно. Действие лидокаина кратковременно (t1/2 1,5-2 ч ), поэтому обычно растворы лидокаина вводят внутривенно капельно.

В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой депо­ляризации (фаза 0) в меньшей степени, чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4). В отличие от пре­паратов подгруппы IA лидокаин не увеличивает, а уменьшает дли­тельность потенциала действия волокон Пуркинье. Это связано с тем, что, блокируя Nа+-каналы в фазу «плато» (фаза 2), лидокаин укорачи­вает эту фазу; фаза 3 (реполяризация) начинается раньше (рис. 38).

Лидокаин снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хи­нидин), снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье (от­ношение ЭРП к длительности потенциала действия увеличивается).

На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтичес­ких дозах лидокаин мало вли­яет на сократимость миокар­да, артериальное давление, атриовентрикулярную прово­димость.

Применяют лидокаин толь­ко при желудочковых тахиа­ритмиях и экстрасистолии. Лидокаин является препара­том выбора для устранения желудочковых аритмий, свя­занных с инфарктом миокар­да. Вместе с тем считают нецелесообразным длительное введение лидокаина для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (воз­можно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокраще­ний сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).

Побочные эффекты лидокаина: умеренное угнетение атрио­вентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентри­кулярном блоке IIIII степени), повышенная возбудимость, голо­вокружение, парестезии, тремор.

При передозировке лидокаина возможны сонливость, дезориен­тация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная ги­потензия, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.

Мексилетин — аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь.

Фенитоин (дифенин) - противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сход­ными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.

Препараты подгруппы 1С - пропафенон, флекаинид — значитель­но замедляют скорость быстрой деполяризации (фаза 0), замедля­ют спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4) и мало влияют на реполяризацию (фаза 3) волокон Пуркинье. Таким образом, эти вещества выраженно угнетают возбудимость и проводимость, мало влияя на длительность потенциала действия. За счет снижения воз­будимости увеличивают ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабоче­го миокарда. Угнетают атриовентрикулярную проводимость. Про­пафенон обладает слабой р-адреноблокирующей активностью.

Препараты эффективны при суправентрикулярных аритмиях, при желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях, но обладают выра­женными аритмогенными свойствами (могут вызывать аритмии у 10-15% больных), снижают сократимость миокарда. Поэтому их применяют только при неэффективности других противоаритми-ческих средств. Назначают внутрь и внутривенно.

Рис. 38. Влияние лидокаина на потенциал действия волокна Пуркинье.

  β -Адреноблокаторы

Из β-адреноблокаторов в качестве противоаритмических средств используют пропранолол, метопролол, атенолол и др.

β-адреноблокаторы, блокируя β-адренорецепторы, устраняют сти­мулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и в свя­зи с этим снижают : 1) автоматизм синоатриального узла, 2) автома­тизм и проводимость атриовентрикулярного узла, 3) автоматизм волокон Пуркинье (рис. 39).

Применяют β-адреноблокаторы в основном при наджелудочковых тахиаритмиях и экстрасистолии. Кроме того, эти препараты могут быть эффективны при желудочковых экстрасистолах, свя­занных с повышением автоматизма.

Побочные эффекты β -адреноблокаторов: сердечная недостаточ­ность, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимо­сти, повышенная утомляемость, повышение тонуса бронхов (про­тивопоказаны при бронхиальной астме), сужение периферических сосудов, усиление действия гипогликемических средств (устране­ние гипергликемического действия адреналина).

 Средства, увеличивающие длительность потенциала действия (средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы , калиевых каналов)

К препаратам этой группы относятся амиодарон, соталол, бретилий, ибутилид, дофетилид.

Амиодарон (кордарон) — йодсодержащее соединение (сходен по строению с тиреоидными гормонами). Высокоэффективен при раз­ных формах тахиаритмий и экстрасистолии, в том числе устойчи­вых к другим противоаритмическим средствам. В частности, амио­дарон высокоэффективен для перевода (конверсии) мерцания и трепетания предсердий в синусовый ритм и для предупреждения фибрилляции желудочков. Препарат назначают внутрь, реже — внут­ривенно капельно.

Амиодарон блокирует К+-каналы и замедляет реполяризацию в волокнах проводящей системы сердца и в волокнах рабочего мио­карда. В связи с этим увеличивается длительность потенциала дей­ствия и ЭРП.

Кроме того, амиодарон оказывает некоторое угнетающее влия­ние на Na+-каналы и Са2+-каналы, а также обладает неконкурентными β -адреноблокирующими свойствами. Поэтому амиодарон можно отнести не только к III, но и к 1а, II и IV классам противо­аритмических средств. Рис.39. Механизм противоаритмического действия  β-адреноблокаторов.

СА- синоатральный узел; АВ- атриовентрикулярный узел; ВП-  волокна Пуркинье.

Амиодарон обладает неконкурентными а-адреноблокирующими свойствами и расширяет кровеносные сосуды.

В связи с блокадой Са2+-каналов и β -адренорецепторов амиода­рон ослабляет и урежает сокращения сердца (уменьшает потребность сердца в кислороде), а в связи с блокадой а-адренорецепторов рас­ширяет коронарные и периферические сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Поэтому амиодарон эффективен при стено­кардии, для профилактики обострений коронарной недостаточнос­ти после перенесенного инфаркта миокарда.

Амиодарон высоколипофилен, надолго депонируется в тканях (жи­ровая ткань, легкие, печень) и очень медленно выводится из организ­ма, в основном с желчью (t 60—100 дней ). При длительном систе­матическом применении амиодарона отмечают светло-коричневые отложения (промеланин и липофусцин) по периметру роговицы (обыч­но не нарушают зрения), а также отложения в коже, в связи с чем кожа приобретает серо-голубой оттенок и становится высокочувстви­тельной к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация).

Другие побочные эффекты амиодарона:

·  брадикардия;

· снижение сократимости миокарда;

• затруднение атриовентрикулярной проводимости;

•  аритмии torsade de pointes («скручивание пиков»; желудочковая тахиаритмия с периодическими изменениями направления зубцов QRS; связана с замедлением реполяризации и возникновением ран­ней постдеполяризации — до окончания 3-й фазы) у 2—5% больных;

•  повышение тонуса бронхов;                                    :

•  тремор, атаксия, парестезии;

•  гиперфункция щитовидной железы или гипофункция щито­видной железы (амиодарон нарушает превращение Т4 в Т3);

•  нарушения функции печени;

•  интерстициальный пневмонит (связан с образованием токсич­ных кислородных радикалов, угнетением фосфолипаз и развитием липофосфолипидоза); возможен фиброз легких;

•  тошнота, рвота, констипация.

Соталол (бетапейс) - β -адреноблокатор, который в то же время увеличивает длительность потенциала действия, т.е. относится к II и III классам противоаритмических средств. Применяется при же­лудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях (в частности, при мер­цании и трепетании предсердий для восстановления синусового ритма сокращений предсердий), а также при экстрасистолии. Ли­шен многих побочных эффектов, характерных для амиодарона, но проявляет побочное действие, свойственное β -адреноблокаторам. При применении препарата возможны аритмии torsade de pointes (1,5-2%).

Бретилий (орнид) увеличивает длительность потенциала действия в основном в кардиомиоцитах желудочков и применяется при желу­дочковых тахиаритмиях (можно вводить внутривенно для купирова­ния аритмий). Обладает также симпатолитическими свойствами.

Средства, увеличивающие длительность потенциала действия и соответственно ЭРП в предсердиях, эффективны для перевода (кон­версии) мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм.

Синтезированы соединения, которые избирательно блокируют К+-каналы и увеличивают длительность потенциала действия и ЭРП, не влияя на другие свойства кардиомиоцитов — «чистые» препараты III класса ибутилид и дофетилвд. Эти препараты оказывают избира­тельное антифибрилляторное действие. Их применяют для конверсии мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм и для профи­лактики фибрилляции предсердий в последующем. При применении ибутилида и дофетилида возможны аритмии torsade de pointes.

Блокаторы кальциевых каналов

В клеточных мембранах выделяют рецептор-зависимые Са2+-каналы (связаны со специфическими рецепторами) и потенциал-за­висимые Са2+-каналы, которые открываются при распространении по клеточной мембране потенциала действия (при деполяризации клеточной мембраны). Блокаторы кальциевых каналов блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы.

Различают несколько типов потенциал-зависимых кальциевых каналов: L-, Т-, N-типы и др. Применяемые в медицине блокаторы кальциевых каналов блокируют кальциевые каналы L-типа.

Кальциевые каналы L-типа обнаружены в мембранах клеток раз­ных тканей, но наибольшее функциональное значение они имеют для сердца и артериальных сосудов. Поэтому применяемые блока­торы кальциевых каналов действуют в основном на сердце и арте­риальные сосуды. Кроме того, препараты этой группы оказывают слабое бронхолитическое, токолитическое, антиагрегантное и противоатеросклеротическое действие.

По химической структуре среди блокаторов кальциевых каналов выделяют:

фенилалкиламины верапамил, галлопамил;

бензотиазепины — дилтиазем;

дигидропиридины - нифедипин, амлодипин, израдипин, фелодипин, нитрендипин, низолдипин, никардипин и др.

Фенилалкиламины действуют преимущественно на сердце и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дигидропиридины дей­ствуют преимущественно на артериальные сосуды и в меньшей сте­пени на сердце. Дилтиазем занимает промежуточное положение: по сравнению с верапамилом больше действует на сосуды, а по сравнению с дигидропиридинами — больше на сердце.

В качестве противоаритмических средств применяют фенилалки­ламины, главным образом верапамил и (реже) - дилтиазем. Дигид­ропиридины в качестве противоаритмических средств не применяют/

В синоатриальном и атриовентрикулярном узлах (но не в волок­нах Пуркинье) процессы деполяризации (фазы 0 и 4 потенциала действия) определяются входом ионов Са2+. Поэтому верапамил дей­ствует в основном на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы и не оказывает существенного влияния на волокна Пуркинье.

Верапамил снижает автоматизм синоатриального узла (замедля­ет фазу 4) и поэтому урежает сокращения сердца (рис. 40).

Верапамил снижает проводимость и автоматизм атриовентрику-лярного узла (замедляет фазы 0 и 4).

Верапамил ослабляет" сокращения сердца, расширяет коронарные и периферические артериальные сосуды; артериальное давление сни­жается.

Применяют верапамил (внутрь или внутривенно) при наджелудоч­ковых тахиаритмиях, в частности, при суправентрикулярных тахиарит­миях, связанных с reentry в атриовентрикулярном узле. До появления аденозина верапамил считали препаратом выбора для купирования и профилактики суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии. При мерцании или трепетании предсердий верапамил, затрудняя атриовен-трикулярную проводимость, нормализует сокращения желудочков.

Рис. 40. Влияние верапамила на потенциал действия клетки синоатриального узла. Кроме того, верапамил применяют при стенокардии Принцметала, артериальной гипертензии, для профилактики мигрени.

Побочные эффекты верапамила: брадикардия, снижение сократи­мости миокарда, затруднение атриовентрикулярной проводимости, ар­териальная гипотензия, головокружение, констатация, периферичес­кие отеки, в частности, отеки лодыжек (связаны с избирательным расширением артериол и прекапилляров; в области артерио-венозных шунтов расширяются артерии, но не вены; недостаточен веноз­ный отток). 

Препараты калия

Соединения калия оказывают на сердце угнетающее влияние: снижают автоматизм, проводимость, сократимость.

Препараты калия применяют в основном при тахиаритмиях и экстрасистолии, связанных с недостатком калия (например, при дей­ствии диуретиков, которые выводят из организма калий). Препара­ты калия применяют при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами (ионы К+ вытесняют сердечные гликозиды из связи с Na+, К+-АТФазой).

Растворы калия хлорида вводят внутривенно, реже - внутрь (ока­зывает раздражающее действие). Панангин и аспаркам содержат ка­лия аспарагинат (не обладает раздражающими свойствами) и маг­ния аспарагинат. Препараты назначают внутрь и внутривенно. 

 Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость и таким образом препятствуют поступлению избы­точного количества импульсов от предсердий к желудочкам сердца.

Препараты сердечных гликозидов, главным образом дигоксин, при­меняют при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия).

При мерцании (фибрилляции) предсердий (тахиаритмическая форма) дигоксин не устраняет аритмии в предсердиях, но за счет затруднения атриовентрикулярной проводимости урежает (нормали­зует) сокращения желудочков (переводит тахиаритмическую форму мерцательной аритмии в нормосистолическую). Препарат назнача­ют внутрь; в тяжелых случаях вводят внутривенно медленно в ра­створе глюкозы.

В больших дозах дигоксин вызывает тошноту, рвоту, боли в жи­воте, частичный или полный атриовентрикулярный блок, наруше­ния зрения, сонливость, дезориентацию, галлюцинации, депрессию.

  Аденозин

Аденозин высвобождается в сердце при ишемии и действует на аденозиновые рецепторы, сопряженные через G-белки с аденилат-циклазой. При возбуждении А1-рецепторов аденилатциклаза угне­тается, а при возбуждении А2-рецепторов — активируется.

Фармакологические эффекты аденозина

А1-рецепторы

-  угнетение атриовентрикулярной проводимости,

-  повышение тонуса бронхов

A2-рецепторы

-  расширение коронарных сосудов,

-  стимуляция ноцицепторов сердца,

-  снижение агрегации тромбоцитов.

Лекарственный препарат аденозина является средством выбора для купирования суправентрикулярной пароксизмальной тахикар­дии. Препарат вводят внутривенно быстро (в течение 3—5 с). Дли­тельность действия аденозина — около 15 с (t1/2 - 10 с). Действие аденозина связано в основном с затруднением атриовентрикулярной проводимости (аденозин стимулирует аденозиновые А,-рецепторы; при этом через G-белки ингибируется аденилатциклаза и активиру­ются К+-каналы).

Побочные эффекты аденозина — покраснение лица, ощущение сдавления в груди, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, гипотензия, бронхоспазм — быстро прекращаются.

 

  Магния сульфат

Магния сульфат считают средством выбора при аритмиях torsade de pointes; препарат вводят внутривенно. Кроме того, магния сульфат может быть эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами (сердечные гликозиды ингибируют Na+, К+-АТФазу, которая является Мg2+-зависимым ферментом).

Назад

Поиск по медицинским сайтам:
Яндекс.Метрика
ka_callbacks');
Бесплатный хостинг uCoz