Нейролептики (антипсихотические средства)

В 1952 г. J. Delay и P. Deniker (Франция) применили в психиатри­ческой практике хлорпромазин. Было отмечено, что хлорпромазин вызывает успокоение, психомоторную заторможенность, эмоциональ­ную индифферентность. Это состояние назвали нейролептическим синдромом, а вещества с подобным действием в дальнейшем стали называть нейролептиками.

Основным свойством нейролептиков является их способность у больных психозами устранять бред и галлюцинации — антипсихо­тическое действие. Поэтому эти препараты стали называть антипсихотическими средствами.

Особенно часто нейролептики используют при шизофрении — заболевании, которое характеризуется неадекватным отражением ок­ружающего мира, значительными нарушениями мышления и воспри­ятия. Выделяют продуктивную (позитивную) симптоматику шизоф­рении — бред, галлюцинации, нарушения мышления (нерациональные умозаключения), а также негативные симптомы — снижение уровня эмоционального реагирования, апатию, неряшливость, сужение со­циальных контактов и интересов, прогрессирующее слабоумие. Ти­пичные нейролептики в основном ослабляют продуктивную симпто­матику и мало эффективны в отношении негативных симптомов.

Было установлено, что антипсихотическое действие хлорпромазина и сходных с ним нейролептиков связано с блокадой дофами­новых D₂-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. С блокадой D₂-рецепторов в других отделах головного мозга связа­ны побочные свойства нейролептиков: экстрапирамидные наруше­ния (лекарственный паркинсонизм), повышенная секреция пролактина, который, помимо стимулирующего влияния на молочные железы, подавляет продукцию гонадотропных гормонов (фоллику-лостимулирующий и лютеинизирующий гормоны). Поэтому более эффективные нейролептики вызывали и более выраженные экст­рапирамидные нарушения и гиперпролактинемию.

В дальнейшем были синтезированы нейролептики с относитель­но малым влиянием на экстрапирамидную систему и секрецию пролактина — оланзапин, рисперидон и др. Их назвали атипичными нейролептиками.

По химической структуре среди типичных нейролептиков выде­ляют фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены.

Производные фенотиазина

Фенотиазины - большая группа соединений, которые обладают способностью блокировать дофаминовые D₂-рецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, а также М-холинорецепторы, α₁-адреноре-цепторы, серотониновые 5-НТ₂-рецепторы.

С блокадой D₂-рецепторов связаны антипсихотическое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина; с блокадой H₁-рецепторов — седативное действие; с блокадой а₁,-ад-ренорецепторов — снижение артериального давления, с блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание.

Среди производных фенотиазина выделяют:

алифатические производные — хлорпромазин, алимемазин;

пиперазиновые производные — трифлуоперазин, флуфеназин;

пиперидиновые производные — тиоридазин, перициазин.

Алифатические производные фенотиазина оказывают выражен­ное антипсихотическое и седативное действие; вызывают экстра­пирамидные расстройства.

Пиперазиновые производные фенотиазина более активны в ка­честве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные рас­стройства.

Пиперидиновые производные фенотиазина — менее активные антипсихотические и седативные средства с относительно меньши­ми побочными свойствами.

Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое производ­ное фенотиазина — был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе.

Фармакологические эффекты хлорпромазина

1)  Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных ши­зофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофами­новые О₂-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга.

2)  Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин ока­зывает выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у больных психически­ми заболеваниями; устраняет агрессию, беспокойство, страх, тре­вогу, вызывает состояние эмоционального безразличия. В связи с седативным действием хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков.

Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой гистаминовых H₁-рецепторов в ЦНС.

 3) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате влияния на центры, ре­гулирующие мышечный тонус.

4)  Противорвотное действие. Хлорпромазин блокирует D₂-рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая рас­положена на дне IV желудочка мозга.

5)  Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры тер­морегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при сниже­нии температуры окружающей среды.

6)  Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин блокиру­ет D₂-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофа­мина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза — уровень пролактина повышается. Пролактин стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормо­нов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).

7)  а-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует а-адренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов и сни­жению артериального давления. Как и другие а-адреноблокаторы, хлор­промазин может вызывать ортостатическую гипотензию.

8)  М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищева­рительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению хлорпромазина: шизофрения и другие психозы, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, для купирова­ния острого психомоторного возбуждения, при выраженных тревоге, страхе, эмоциональном напряжении.

При шизофрении хлопромазин эффективно уменьшает продук­тивную симптоматику — бред, галлюцинации и мало влияет на нега­тивные симптомы — снижение интеллектуального уровня и эмоцио­нального реагирования, сужение социальных контактов и интересов.

Кроме того, хлорпромазин применяют в качестве противорвотного и противоикотного средства.

Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в 2-5 мл 0,5% раствора прокаина (хлорпромазин обладает раздражающими свойствами).

Побочные эффекты хлорпромазина:

·  экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсо­низм); связаны с блокадой D₂-рецепторов в neostriatum;

· острая дистония (дискинезия) — спастические сокращения мышц и необычные движения языка, лица, шеи;

·  акатизия — двигательное беспокойство;

· тардивная (задержанная) дискинезия — непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей (появляется через годы лечения); тардивная дискинезия связана с повышением чув­ствительности D₂-рецепторов стриатума;

·  злокачественный нейролептический синдром — повышение тону­са скелетных мышц, гипертермия, колебания артериального давле­ния, тахикардия, спутанность сознания;

• другие побочные эффекты: апатия, аэмоциональность, сонливость, дезориентация, нарушения аккомодации, сухость во рту, задержка мо­чеиспускания, констипация, снижение артериального давления, го­ловокружение, ортостатическая гипотензия, нарушения функции пе­чени, галакторея, аменорея, импотенция, фотосенсибилизация кожи, контактный дерматит, увеличение массы тела; возможны нарушения системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Трифлуоперазин (трифтазин) отличается от хлорпромазина боль­шей антипсихотической активностью, менее выраженным седативным действием; вызывает более выраженный лекарственный пар­кинсонизм.

Тиоридазин (сонапакс) по сравнению с хлорпромазином менее активен как антипсихотическое и седативное средство; в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства. 

 Производные бутирофенона

Галоперидол - эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей сте­пени выражены a-адреноблокирующие свойства.

Основное показание к применению — шизофрения.

Побочные эффекты галоперидола: паркинсонизм, акатизия, тар­дивная дискинезия, сонливость, галакторея, нарушения менструаль­ного цикла; возможны аритмии, злокачественный нейролептический синдром.

Дроперидол применяют обычно с фентанилом (комбинирован­ный препарат - таламонал) для нейролептанальгезии.

 Производные тиоксантена

Хлорпротиксен (труксал) блокирует D₂-рецепторы, 5-НТ₂-рецепторы, а₁-адренорецепторы, гистаминовые Н₁-рецепторы. Помимо антипсихотического и седативного эффектов, оказывает умеренное антидепрессивное действие

К производным тиоксантена относятся также флупентиксол, зуклопентиксол.

"Атипичные" нейролептики

Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролепти­ков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств мало влияют на уровень пролактина, уменьшают не только продук­тивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют нега­тивные симптомы шизофрении.

Одним из первых «атипичных» нейролептиков был клозапин (лепонекс). Считают, что меньшее влияние клозапина на экстрапира­мидную систему связано с его преимущественным влиянием на D₄-рецепторы, а также с его М-холиноблокирующими свойствами; кроме того, клозапин блокирует серотониновые 5-НТ_2а-рецепторы. Клозапин — эффективное антипсихотическое средство; может быть эффективным при недостаточной эффективности других ней­ролептиков. Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза.

Оланзапин блокирует 5-НТ₂-рецепторы и в меньшей степени    D₂-рецепторы, а₁-адренорецепторы, Н₁-рецепторы. Эффективное  средство для лечения шизофрении. На систему крови значительно­го влияния не оказывает.

Из других «атипичных» нейролептиков в психиатрической практике используют рисперидон, кветиапин.

Назад

Поиск по медицинским сайтам: